Chimica e tecnologia farmaceutiche (sede di Latina)

ORMONI Generalità sugli ormoni. • ORMONI TIROIDEI struttura, biogenesi, metabolismo e SAR. Sintesi di T3 e T4. Farmaci per le turbe tiroidee – Tionamidi, propiltiouracile, metimazolo e carbimazolo. • DIABETE E FARMACI IPOGLICEMIZZANTI Omeostasi del glucosio. Insulina, stabilità e forme ritardo. Arilsolfoniluree di Ia e IIa generazione (interazione con il target), glinidi (rapaglinide), biguanidi (metformina), Glitazoni (pioglitazone), Gliptine (modifiche strutturali per migliorare la stabilità). • ORMONI STEROIDEI. Generalità. Ormoni della sfera maschile - Androgeni: Testosterone, biosintesi e metabolismo. Modifiche strutturali per migliorare la farmacocinetica e ridurre il metabolismo. Sintesi del testosterone. Anabolizzanti di sintesi. Derivati del 17 metil testosterone (sintesi) e del nandrolone. Antiandrogeni steroidei (ciproterone acetato) e non steroidei (N-arilpropionamidi – SAR, flutamide, idrossiflutamide). Farmaci per l’ipertrofia prostatica benigna. Antagonisti alfa1 adrenergici (cfr farmaci del SNA); inibitori della 5-alfareduttasi (finasteride – meccanismo d’azione) Ormoni della sfera femminile - Estrogeni: estrogeni naturali, recettori degli estrogeni. Estradiolo, biosintesi e metabolismo -sintesi chimica di estradiolo ed estrone. Modifiche strutturali per migliorare la farmacocinetica e ridurre il metabolismo. Estrogeni di sintesi, a struttura steroidea (etinil estradiolo – sintesi) e non-steroidea (dietilstilbestrolo e derivati), Antiestrogeni. Trifenil etilenici (tamoxifene, raloxifene). Inibitori dell’aromatasi: meccanismo dell’androstendione e del letrozolo. Progestinici – progesterone, biosintesi e metabolismo. ormonoidi progestinici (esteri del 17-α-idrossi progesterone, derivati del 17-α-idrossi progesterone, derivati dell’estrano e del 17-alfa-idrossi estrano. SAR progestinici. Sintesi del progesterone e dell’etiniltestosterone. Antagonisti progestinici, mifepristone. Ormoni della corteccia surrenale. Biogenesi dei glucocorticoidi e d-ei mineralcorticoidi. Ormoni glucocorticoidi. Composti naturali (Cortisolo e Cortisone),- composti di sintesi e SAR. Sintesi di Cortisolo e Cortisone. Ormoni Mineralcorticoidi. Aldosterone e Desossicorticosterone. Vit.D: Ruolo biologico, struttura e attivazione metabolica delle provitamine. • ANTISTAMINICI H1. Istamina. Metabolismo, Struttura ed equilibri di ionizzazione e conformazionali dell’istamina. Recettori istaminergici. Composti anti-H1 e SAR. Derivati di I generazione: etilendiamminici, etanolamminici, propilamminici (sintesi triprolidina), piperazinici. Derivati triciclici e composti di II generazione. • ANESTETICI LOCALI. Tipi di anestesia, Struttura del canale del Sodio – voltaggio dipendente, meccanismo di switch conformazionale e apertura del canale. Meccanismo d’azione degli anestetici locali, effetto del pKa, via di accesso idrofila e idrofoba. Cocaina: struttura e semplificazioni molecolari. Procaina e tetracaina (sintesi) e analoghi esterei. Stabilizzazione verso l’idrolisi. Derivati ammidici, procainamide, derivati anilidici, Lidocaina, Levobupivacaina (sintesi). • FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO AUTONOMO Sistema Nervoso autonomo: generalità. Sistema Simpatico e parasimpatico. Farmaci del sistema simpatico  Recettori adrenergici alfa e beta. Trasmissione adrenergica. Agonisti adrenergici naturali, SAR, biosintesi e metabolismo delle catecolamine. Farmaci che intervengono sulla trasmissione adrenergica.  Farmaci simpaticomimetici – agonisti adrenergici SAR, selettività e stabilizzazione metabolica. Agonisti alfa1 -2 adrenergici (schemi generali di sintesi delle fenilatanolamine); alfa1 selettivi (imidazoline – sintesi nafazolina); alfa2 selettivi – clonidina (SAR). Agonisti beta adrenergici non selettivi (isoprenalina e orciprenalina), beta2 selettivi. Sintesi terbutalina  Farmaci simpaticolitici - antagonisti alfa non selettivi; impieghi. Antagonisti alfa1 selettivi, impieghi. Chinazoline, SAR , sintesi Prazosina. Fenossialchilammine, meccanismo di inibizione suicida e sintesi della fenossibenzamina. Imidazoline. Alcaloidi indolici: derivati dell’ergotammina, impieghi. Antagonisti beta adrenergici non selettivi, impieghi. Ariletanolammine, SAR; Arilossipropanolammine, SAR, sviluppo antagonisti beta1 selettivi, impieghi e schema generale di sintesi. Antagonisti alfa/beta Farmaci del Sistema parasimpatico. Biosintesi e caratteristiche chimiche dell’Acetilcolina. Recettori muscarinici e nicotinici: struttura e funzioni.  Inibitori dell’Acetilcolinesterasi. Struttura e meccanismo dell’Acetilcolinesterasi. Inibitori reversibili. Inibitori pseudo-irreversibili, meccanismo d’azione, farmaci ad attività topica e centrale, impieghi e sintesi della neostigmina. Inibitori irreversibili: organofosforici, meccanismo d’azione e impieghi. Antidoti per l’avvelenamento da organofosforici: Pralidossima, meccanismo.  Parasimpaticomimetici: agonistici muscarinici - metanecolo, carbacolo (sintesi), betanecolo; agonisti nicotinici.  Parasimpaticolitici: Antagonisti muscarinici: atropina, struttura, impieghi ed effetti collaterali; scopolamina struttura, impieghi ed effetti collaterali. Sali quaternari e prodotti di semplificazione molecolare. SAR degli antagonisti muscarinici e modello d’interazione.  Parasimpaticolitici: Antagonisti nicotinici. Ganglioplegici, pentametonio, esametonio, mecamilamina. Bloccanti neuromuscolari: d-tubocurarina, derivati benzilisochinolici, atracurio besilato. Derivati steroidei malouetina, pancuronio bromuro. Succinilcolina. Spasmolitici: Papaverina (struttura, meccanismo e sintesi). • FARMACI DEL SNC Introduzione. ANESTETICI GENERALI VOLATILI E ENDOVENA: principi generali, impiego- Anestetici volatili, caratteristiche che influenzano la farmacocinetica. MAC, distribuzione olio/gas, distribuzione sangue gas. SAR, teoria Meyer-Overton. Metabolismo e tossicità (trattamento con assorbitori di CO2). Principali Anestetici generali volatili. Sintesi alotano. Anestetici generali endovena, Propofol, etomidato, ketamina. ANTIEPILETTICI. Epilessia, incidenza e tipi di epilessia. Meccanismi dei farmaci antiepilettici: sinapsi Gabargica e Glutamatergica. Barbiturici (Fenobarbital e Primidone), Idantoine ( Fenitoina), Ossazolidindioni e Succinimmidi, Imminostilbeni (carbamazepina, Oxacarbazepina, Eslicarbazepina), Acido Valproico, Inibitori Anidrasi carbonica, Analoghi del GABA (Gabapentina, Tiagabina, Vigabatrina – meccanismo inibizione suicida), Lamotrigina (sintesi), Leviracetam (sintesi) Farmaci anti-Parkinson. Caratteristiche neuropatologiche della malattia. Trattamenti farmacologici: antagonisti muscarinici; Amantadina; precursori della Dopamina, Levo-Dopa + inibitori Dopa-decarbossilasi; Agonisti dopaminergici (amminotetralina - Rotigotina – sintesi); derivati dell’ergot. FARMACI ANSIOLITICI E IPNOTICO-SEDATIVI. Fenomeni fisiologici dell’ansia, tipi di ansia, farmaci ansiolitici. Ipnotico-Sedativi: struttura del sonno e tipi di insonnia.  Farmaci ipnotico-sedativi: aldeidi (cloralio idrato e paraldeide); alcoli (etanolo - disulfiram); barbiturici (attività, meccanismo d’azione, recettore GABAA, proprietà acido/base, equilibrio tautomerico, SAR e instabilità, classificazione, metabolismo ed effetti metabolici, schemi generali di sintesi e sintesi del fenobarbitale); analoghi isosterici del barbiturici (piperidindioni, glutarimmidi, 4-ossochinazoline,,  Benzodiazepine. Confronto con barbiturici, Meccanismo d’azione. Usi in relazione alla farmacocinetica. Scoperta del clordiazepossido. Struttura generale, SAR, modello di interazione con recettore GABAA – agonisti, antagonisti, agonisti inversi. Metabolismo clordiazepossido. Sintesi degli amminobenzofenoni, sintesi ossazepam e triazolam.  Farmaci Z. Meccanismo, Zaleplon, Zolpidem (metabolismo). Farmaci del sistema serotoninergico. Buspirone, meccanismo e sintesi. Agonisti melatoninergici. Ramelteon. FARMACI PSICOLETTICI. Psicosi e schizofrenia: ipotesi dopaminergica, glutammatergica e serotoninergica. Neurolettici di I generazione: meccanismo d’azione ed effetti collaterali; Reserpina, Fenotiazine (SAR, metabolismo, sintesi clorpromazina e perfenazina), Tioxanteni (sintesi clorprotissene), Fluorobutirrofenoni (SAR, metabolismo e sintesi aloperidolo), benzammidi (SAR), Neurolettici di II generazione: Dibenzotiazepine (sintesi clotiapina), dibenzoossazepine, dibenzodiazepine, Benzoisossazoli (sintesi risperidone) FARMACI TIMERETICI. Depressione: ipotesi monoamminergica, farmaci antidepressivi. Farmaci di Ia generazione: IMAO, meccanismo della deaminazione ossidativa, idrazidi, idrazine, ammina (sintesi tranilcipromina), propargilammine (meccanismo inibizione suicida). TCA; strutture generali, SAR, sintesi di imipramina e amitriptilina. Farmaci di IIa generazione: SSRI: Fluoxetina (sintesi), SAR. Cenni su SNRI, NARI, NDRI, inibitori reuptake serotonina (SSRI), antagonisti 5-HT2, agonisti α2-adrenergici. ANALGESICI NARCOTICI. Le vie del dolore, impiego degli oppioidi nella terapia del dolore. Oppioidi endogeni: precursori macroproteici, encefaline, endorfine e dinorfine, caratteristiche comuni, modello interazione recettoriale e SAR. Recettori degli oppioidi, classificazione, distribuzione tissutale e principali reazioni mediate. Morfina, struttura, stereochimica e farmacoforo e modello di interazione; metabolismo della morfina. Derivati della morfina. Agonisti e antagonisti e interazioni con il recettore. Derivati di semplificazione molecolare della morfina: morfinani (levorfanolo, fenetillevorfanolo, levallorfano); benzomorfani (sintesi di fenazocina e pentazocina); fenilpiperidine (meperidina, sintesi e metabolismo); anilinopiperidine (sintesi fentanil); fenilalchilammine (metadone, sintesi). Derivati di complicazione molecolare della morfina: oripavine, caratteristiche generali. Codeina: metabolismo e usi. • FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI. Infiammazione, Autacoidi. Cascata dell’acido arachidonico: via della cicloossigenasi, via della Lipoossigenasi. Inibizione delle LOX , cenni. Meccanismo delle COX, isoforme. FANS, generalità, selettività e tossicità. Salicilati: SAR, sintesi e meccanismo d’azione dell’aspirina. Fenamati, SAR, sintesi acido mefenamico. Acidi Arilalcanoici: SAR, sintesi indometacina , sintesi e metabolismo del sulindac, sintesi Tolmetina, sintesi Diclofenac. Ossicami: SAR, sintesi e metabolismo del piroxicam. Inibitori selettivi COX2: Arilsolfonammidi, nimesulide; Coxib, sintesi e metabolismo del celecoxib. Acidi arilpropionici: SAR, ibuprofene (metabolismo), ketoprofene (sintesi, metabolismo), Naprossene (sintesi), Para-amminofenoli: SAR, paracetamolo (sintesi e metabolismo e tossicità). Pirazzolidindioni: SAR, Fenilbutazone (sintesi, metabolismo). Pirazoloni: Fenazone e derivati, Metamizolo (sintesi). • DIURETICI. Classificazione e usi dei diuretici. Inibitori anidrasi carbonica: meccanismo, acetazolamide, SAR. Diuretici d’ansa: Furosemide, acido etacrinico; inibitori del cotrasporto Na+/Cl- : clorotiazide, idroclorotiazide, triclormetiazide SAR (schema sintetico tiazidi e diidrotiazidi). Risparmiatori di K: antagonisti dell’aldosterone. Spironolattone (sintesi), Eplerenone, Diuretici osmotici. • FARMACI IPOLIPIDEMIZZANTI. Colesterolo, trigliceridi e patologie cardiovascolari. Biosintesi del colesterolo e farmaci ipocolesterolemici. Inibitori del HMG-CoA; statine di tipo I - Mevastatina, Lovastatina (attivazione metabolica e interazioni con HMG-CoA), simvastatina; statine di tipo II – cenni. Sequestranti acidi biliari. Inibitori assorbimento intestinale del colesterolo – ezetimibe. Fibrati – sintesi del clofibrato. Acido nicotinico e derivati, acipimox, piricarbato (sintesi). • FARMACI CORONARODILATATORI. Cardiomiopatia ischemica, cause e approcci terapeutici. Nitrati: meccanismo d’azione. Nitroglicerina, isosorbide dinitrato. Beta-bloccanti (cfr farmaci SNA). Calcio-antagonisti: Meccanismo ed effetti farmacologici, impieghi terapeutici. 1,4-DHP: Nifedipina (sintesi di Hantzch), SAR, modello di interazione. Nitrendipina (sintesi, metabolismo). Benzotiazepine: Diltiazem (SAR, sintesi). Fenilalchilammine: Verapamil (SAR, sintesi). Khellina) meccanismo). Amiodarone (meccanismo, sintesi) Molsidomina (attivazione metabolica). • FARMACI ANTIARITMICI: Aritmie e classi di farmaci antiaritmici. Esempi di farmaci di Classe I (IA, IB) II, III e IV. • FARMACI ANTIIPERTENSIVI. Ipertensione generalità e terapie di contrasto. Alfa-bloccanti (prazosina e derivati), beta-bloccanti (dicloroisoprenalina e derivati). Vasodilatatori ad azione diretta (minoxidil – sintesi). Calcio antagonisti (DHP – struttura generale). Farmaci antiipertensivi con meccanismi neurogeni; alfa-2 antagonisti (clonidina e derivati – SAR); L-alfametil-DOPA (sintesi). Farmaci del sistema Renina-Angiotensina. Ruolo di ACE e Renina, sviluppo di ACE inibitori (Captopril - sintesi, Enalapril – sintesi, esteri fosfinici. AT1 antagonisti, Losartan (sintesi) e congeneri, Inibitori della renina.

Per la comprensione delle lezioni di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II sono: INDISPENSABILI buone conoscenze di base di Chimica organica, Biochimica, Anatomia umana, Fisiologia. IMPORTANTI: nozioni di Patologia, Farmacologia, Farmacognosia, Tossicologia. UTILI: nozioni di Chimica Farmaceutica parte generale.

Gasco, Gualtieri, Melchiorre – Chimica Farmaceutica, seconda edizione, 2020 SEA Editore Foye – Principi di Chimica Farmaceutica, Piccin Editore Artico – Lezioni di Chimica Farmaceutica, CISU Editore

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II consiste in lezioni frontali con gli studenti, eventualmente integrate con seminari specifici. La frequenza al corso è obbligatoria.

Le modalità di valutazione del corso sono caratterizzate da un appello di esame orale fissato per ogni mese dell’anno, esclusi i mesi di maggio e agosto. La durata della prova orale è in media mezz’ora/studente. Su richiesta del docente lo studente presenta un farmaco in tutti i suoi aspetti. Alla fine della presentazione il docente farà domande critiche sulla presentazione e amplierà la discussione sulla classe di appartenenza del farmaco stimolando connessioni con altre parti del programma. La stessa procedura è ripetuta 3 volte per coprire le principali classi di farmaci studiati (ormoni, farmaci del sistema nervoso, farmaci cardiovascolari). L’obiettivo della prova è certificare le conoscenze dello studente riguardanti le vari classi di farmaci trattati nel corso. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato a un professionista del farmaco. Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia, in tutte le parti coperte dal programma d’esame, l'impiego di un linguaggio appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali, la capacità di ragionamento dimostrata in sede di colloquio di esame, la capacità di studio autonomo sui testi indicati. Per il superamento dell’esame con il minimo dei voti (18) è richiesta una presentazione del farmaco sufficiente e una conoscenza sufficiente delle relazioni-struttura attività, la conoscenza della sintesi del capostipite di una classe terapeutica discussa e di essere in grado di descrivere le interazioni del capostipite della classe con il recettore. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve invece dimostrare di aver acquisito una conoscenza eccellente di tutti gli argomenti trattati durante il corso, essendo in grado di raccordarli in modo logico e coerente. Deve dimostrare anche di aver fatto propria la materia, muovendosi con appropriatezza e naturalezza tra le varie classi di farmaci. Deve dimostrare, in sintesi, di superare il comune apprendimento nozionistico al 100%, avendo un profilo di eccellenza.

L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II consiste in lezioni frontali con gli studenti, eventualmente integrate con seminari specifici sulla scoperta di nuovi principi attivi. Le lezioni sono tutte interattive, per cui il docente stimola gli studenti con domande alle quali essi hanno la potenzialità di dare risposta. Questo permette al docente di rendere evidenti i collegamenti con materie di alcuni corsi precedenti. I continui richiami a nozioni di corsi precedenti devono abituare lo studente ad affrontare correttamente lo studio di argomenti altamente interdisciplinari e a fare in modo che al termine del corso rimanga attiva una forte interconnessione tra gli argomenti del corso stesso e tra le materia che ne costituiscono le basi. Lo studente potrà trovare sulla piattaforma e-learning le slide e il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) utili per la preparazione dell’esame. Resta inteso che le slide sono una guida agli argomenti di esame, ma non potranno mai assolutamente sostituirsi ai testi consigliati e alle lezioni frontali tenute dal docente. La frequenza al corso è obbligatoria.