Medicina e chirurgia HT (abilitante all'esercizio della professione di Medico Chirurgo)

Obiettivi del Corso: Questo esame valuterà la comprensione dei concetti fondamentali relativi all'analisi delle reti complesse, alla modularità, alle misure di centralità e alle loro applicazioni specifiche nel campo della biomedicina e della medicina di precisione, come descritto nel materiale didattico. Sarà posta particolare enfasi sulla distinzione tra dati e informazioni, sulla modellizzazione dei sistemi biologici attraverso le reti e sulla loro interpretazione funzionale e clinica. Sezioni dell'Esame: I. Introduzione alle Reti e Fondamenti Epistemologici • Dati e Informazioni: ◦ Definizione di dato e informazione . ◦ Il ruolo del contesto e della domanda nella trasformazione dei dati in informazione . ◦ Esempi concreti: numeri di telefono, temperatura terrestre, terremoti, risposta ai farmaci, metropolitana di Londra . ◦ Critica all'intelligenza artificiale priva di contesto . ◦ L'importanza di "saper porre i problemi" (Gaston Bachelard) . ◦ Il caso della mappa della metropolitana di Londra: deformazione della realtà per estrarre informazioni utili (Harry Beck) . ◦ "Conoscere è deformare il reale" (Carlo Emilio Gadda) . ◦ La metafora cognitiva come strumento di comprensione (rete della metropolitana come circuito elettrico) . ◦ "Vedere meglio non significa vedere di più" e la leggenda di Borges sulla mappa perfetta . ◦ L'approccio "question-driven" rispetto al "data-driven" nella scienza biomedica . ◦ Le reti come modelli interpretativi del mondo reale, non come realtà in sé . II. Reti e Modularità • Definizioni di Base delle Reti: ◦ Distinzione tra rete e grafo . ◦ Componenti di una rete: nodi (vertici, V) e archi (spigoli, link, E) . ◦ Tipologie di reti: orientate, non orientate, pesate . ◦ Rappresentazione con matrice di adiacenza . ◦ Proprietà strutturali: densità, cammini, diametro . ◦ Calcolo della densità . ◦ Distanza tra nodi (shortest path), cammino medio e diametro . ◦ Rilevanza di densità e cammino medio in medicina di precisione (es. oncologia, neurodegenerazione, malattie rare) . • Reti Bipartite: ◦ Definizione e caratteristiche (due insiemi disgiunti di nodi) . ◦ Esempi in ambito clinico (pazienti-fenotipi) . ◦ Proiezione di reti bipartite (rete paziente-paziente, rete fenotipo-fenotipo) . ◦ Esempi di reti bipartite in biologia e medicina (preda-predatore, malattia-RNA, farmaco-target, gene-fattori di trascrizione, pazienti-localizzazioni anatomiche) . • Modularità nelle Reti: ◦ Concetto di comunità o modulo (non rigido) . ◦ Funzioni biologiche come risultato dell'interazione di gruppi molecolari . ◦ La modularità come principio evolutivo (specializzazione, resilienza, evolvibilità) . ◦ Definizioni formali di comunità: comunità debole, comunità forte, clique . ◦ Metodi di identificazione: sottorete connessa vs. regione localmente densa . ◦ Il principio del "colpevole per associazione" (guilt by association) e l'assortative mixing . ◦ L'identificazione dei moduli: strategie cut-based vs. density-based . ◦ La distanza coseno e il clustering gerarchico per la modularità . ◦ La misura di modularità Q (Newman e Girvan): definizione, calcolo, interpretazione, modello nullo (configuration model) e parametro di risoluzione (γ) . ◦ L'algoritmo di Louvain: funzionamento (fasi di ottimizzazione locale e raggruppamento), efficienza, limiti . ◦ Stratificazione dei pazienti tramite analisi di rete (es. rischio cardiaco nei pazienti oncologici) . III. L'Importanza di Essere "Centrale" • Nodi Importanti e Misure di Centralità: ◦ Concetto di nodo centrale e "le tre C" . ◦ Centralità di grado (degree centrality) e nodi "hub" . ◦ Reti a invarianza di scala (scale-free) e la distribuzione del grado . ◦ Nodi connettori (bow tie motifs) e il loro ruolo . ◦ Ruoli dei nodi in reti modulari (nodi centrali, periferici, connettori) . ◦ Centralità di vicinanza (closeness centrality): definizione e interpretazione . ◦ Centralità di intermediazione (betweenness centrality): definizione e interpretazione . ◦ Centralità di autovettore (eigenvector centrality): definizione e interpretazione (popolarità derivata) . • Applicazioni e Controindicazioni: ◦ Correlazione tra grado e essenzialità proteica (esperimento di Gerstein) e le sue critiche . ◦ Centralità e cancro (Vidal, Sun e Zhao, hub oncogenici) . ◦ Protocollo standard di analisi delle reti: costruzione, ricerca moduli, arricchimento, ricerca nodi importanti . IV. Architetture di Reti e Loro Evoluzione • Reti Casuali: ◦ Il modello di Erdős-Rényi G(n,p) . ◦ Transizione di percolazione e la componente gigante . ◦ Limiti delle reti casuali nella descrizione di sistemi reali . • Reti a Coda Lunga e Scale-Free: ◦ Distribuzione del grado a legge di potenza . ◦ Robustezza agli attacchi casuali e vulnerabilità agli attacchi mirati (hub) . ◦ Leggi di potenza e transizioni di fase nei sistemi complessi . • Evoluzione delle Reti: ◦ Crescita e attaccamento preferenziale (modello Barabási-Albert) . ◦ Critiche al modello Barabási-Albert . ◦ Critiche generali alle reti a invarianza di scala (Evelyn Fox Keller, limiti statistici, natura metaforica delle proprietà di rete) . V. Classificazione delle Reti Molecolari e Moduli di Malattia • Reti di Interazione Fisica: ◦ Interattoma: definizione e tipi di interazioni (proteina-proteina, DNA-proteina, proteina-RNA, miRNA-mRNA) . ◦ Interazioni stabili vs. transitorie e "just-in-time assembly" . ◦ Metodi sperimentali per PPI: Yeast Two-Hybrid (Y2H) e Affinity Purification/Mass Spectrometry (AP/MS), loro vantaggi e limiti . ◦ Impatto delle mutazioni sul genotipo-fenotipo (nonsense, missense, effetti "edgetici") . ◦ Splicing alternativo e isoforme proteiche . ◦ Interattoma statico vs. contesto-specifico . ◦ Database PPI (HPRD, STRING, OncoPPi, HuRI) . ◦ Integrazione di dati di espressione genica con le reti PPI . • Reti di Interazione DNA-Proteina (Reti di Regolazione Trascrizionale): ◦ Rappresentazione come rete orientata e rete bipartita . ◦ Metodo ChIP-sequencing (ChIP-Seq) . ◦ Database (TRANSFAC, TRRUST) . • Reti di Associazione: ◦ Definizione (nodi come geni, proteine, metaboliti, fenotipi; archi come associazioni statistiche/funzionali) . ◦ Applicazioni in medicina di precisione (moduli funzionali, guilt-by-association, stratificazione pazienti, predizione farmaci) . • Reti di Co-Espressione Genica: ◦ Definizione (geni con profili di espressione simili) e gruppi di synespressione . ◦ Meccanismi di co-espressione (operoni, epigenetica, miRNA, segnalazione cellulare condivisa) . ◦ Misura di similarità: correlazione di Pearson (Rij), alternative, correzione per test multipli . ◦ Scelta della soglia di significatività (hard vs. soft thresholding, componente gigante) . ◦ Reti pesate vs. non pesate, segnate vs. non segnate . ◦ Moduli di co-espressione: identificazione (sentinel genes, clustering gerarchico, k-means, Louvain) e caratterizzazione (eigengene, correlazione con clinical traits) . ◦ Integrazione delle omiche (co-espressione con PPI) . ◦ Reti di co-espressione differenziale: distinzione da espressione differenziale, metodologie (differenza di correlazione semplice, trasformata di Fisher), applicazioni cliniche (Alzheimer, cancro, malattie autoimmuni) . • Moduli di Malattia (Disease Modules): ◦ L'Ipotesi di Harvard (IdH): malattia come disfunzione di circuiti molecolari (disease module) . ◦ Identificazione dei "geni seed" e database associati (COSMIC, ClinVar, OMIM, TCGA) . ◦ Limitazioni dell'interattoma (incompletezza, rumore, non-specificità) . ◦ Concetto di malfunzionamento del modulo (perdita/guadagno di funzione, alterazioni di interazione) . ◦ Critiche e validazione dell'IdH (studi di Choobdar, Agrawal) . ◦ Approcci (molecolare, non riduzionista, personalizzato) . ◦ Relazione genotipo-fenotipo mediata dal modulo . ◦ Distanza tra moduli di malattia e correlazione con similarità funzionale/clinica/comorbilità . ◦ Metodi per identificazione di geni di malattia (diretti, indiretti) . ◦ Algoritmi per la predizione dei moduli di malattia: basati sulla vicinanza, sulla connettività (DIAMOnD), sulla diffusione (Random Walk with Restart - RWR) . • Riposizionamento dei Farmaci (Drug Repurposing): ◦ Definizione e vantaggi . ◦ Metodi basati su reti per il riposizionamento: modellizzazione delle relazioni farmaco-gene-proteina-malattia . ◦ Misure di vicinanza topologica tra farmaco e patologia: distanza del kernel (dk), distanza del centro (dcc), distanza di separazione (dss), distanza del cammino più breve, distanza diretta, RWR . ◦ Esempio clinico di riposizionamento (attivatori di guanilato ciclasi solubile per l'ictus ischemico) .

Dispense fornite dal docente